中藥規(guī)范化與國際化的關(guān)鍵問題

目錄

• 1、閆希軍:復方丹參滴丸關(guān)國FDA國際化研究創(chuàng)新

• 2、周福成:試倫國家藥品標準提高工作

• 3、閆希軍:我國新藥注冊法規(guī)的國際化瓶頸

• 4、果德安:中藥國際化重在閨述科學證據(jù)

【精彩發(fā)言】

1、閆希軍：復方丹參滴丸關(guān)國FDA國際化研究創(chuàng)新

由于時間關(guān)系，我就簡要地從三個方面介紹：一是項目的歷程，二是項目的創(chuàng)新，三是項目的啟示。

復方丹參滴丸大概用了十年的時間走完了第一個歷程，就是尋求路徑，第二個歷程是構(gòu)劃路徑，第三個歷程則是優(yōu)化路徑，在優(yōu)化路徑當中做了大量創(chuàng)新的標準。過去大家都有一個疑慮，一直在問，不就是報一個藥嗎?說實在的，我們當時是初生牛犢不怕虎，后來通過不斷學習、不斷加深理解，感覺我們的路程還很長，任務還很重，我們?nèi)笔У臇|西還很多。后來我們認為功夫練得可以了，開始構(gòu)劃發(fā)展路徑。第一次IND申請( Investigational New Drug，新藥臨床研究申請)失敗了，用了兩年的時間完成了第二次IND申請。我們又用了18個月的時間完成了美國FDA ( U.S. Food and Drug Administration，美國食品和藥物管理局)的Ⅱ期臨床。在這個過程當中，我們又用了一年多的時間優(yōu)化路徑、創(chuàng)新標準，完成了Ⅲ期臨床方案的制訂，目前在全球開展Ⅲ期臨床研究。

在這個過程當中，我們要和CRO (Contract Research Organization，這里指醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構(gòu))公司簽合同。這不像一個商品，商品賣出簽合同就行了，我們要通過不斷的磨合、交流，使臨床方案設計符合中藥特色，而且要求他們對中藥特點還有較深刻的理解。當時我們在做Ⅱ期臨床研究時想與一個符合標準要求的CRO公司合作，但真正符合我們要求的公司很少，多數(shù)接觸的CRO公司都不能承擔這樣的 II期研究任務。最后好不容易找了一個CRO公司完成了Ⅱ期臨床研究，但該CRO并非一個完全國際化的公司，而且在我們要進行Ⅲ期臨床研究的許多國家沒有分部，因而在Ⅲ期臨床研究時，我們進行了大規(guī)模的全球CRO招標活動，幾乎全球排名前十的公司都參加了競標。根據(jù)招標結(jié)果我們選擇了ICON公司。ICON在全球CRO公司中排第4-5位。選擇ICON的理由包括：他們對中藥認識不斷加深，同時他們愿意無償對數(shù)據(jù)管理人員和臨床觀察人員進行知識培訓。通過這個工作，我們帶出了兩個團隊。同時，在討論方案的時候可以很快地同CRO公司達成共識。

在FDA國際化的研究過程中，遇到的關(guān)鍵瓶頸很多，我們認為有兩個最重要的關(guān)鍵瓶頸，一個是臨床研究，再一個是CMC研究(CMC，化學、生產(chǎn)與控制)。這兩個都需要跟美國FDA進行長期反復的溝通。再下來就是數(shù)據(jù)管理和藥理毒理實驗，其他都是拓展性的瓶頸。當然這些研究將為產(chǎn)品能夠在全球上市做準備，并將為廣泛推動市場的發(fā)展做鋪墊。

下面，關(guān)于項目創(chuàng)新過程，從三個方面與各位專家進行交流，分別為且期臨床試驗研究、Ⅲ期臨床試驗研究和CMC研究。

Ⅱ期臨床是探索性研究，為什么說是探索性研究呢?因為且期臨床研究既不能夠脫離現(xiàn)在西方化學藥和生物藥研究領(lǐng)域的方法，又不能完全陷人這個方法里，如果陷進去就走不出來了。前人完全沒有做過，一定要探索。另外，劑量定多少為好?在中國做SFDA研究時，往往是折算出來的，是按照經(jīng)驗方或者藥典方推算出來的，在中國的臨床研究中沒有把劑量作為一個臨床研究的可行的指標。因此，劑量確定對中藥國際化來說是非常重要的。還有就是適應證的選擇和臨床研究方案的設計，都需要從安全性和有效性的角度出發(fā)進行深人研究和探討，這些都沒有現(xiàn)成的成功案例可以借鑒，一旦沒有考慮周全，設計有誤，就會導致研究失敗，前功盡棄。

Ⅱ期臨床研究是在產(chǎn)品安全的基礎(chǔ)上，通過臨床驗證產(chǎn)品的有效性。首先就需要向FDA說明這個藥品怎么安全，提供準確的研究數(shù)據(jù)和證明材料。在沒有任何數(shù)據(jù)遵循的情況下，Ⅱ期臨床設計完全是基于對FDA的法規(guī)以及對自己產(chǎn)品的理解和信心。只有通過對產(chǎn)品的理解和大量的基礎(chǔ)研究以及前期臨床研究的積淀，才能制訂好Ⅱ期臨床的研究方案，這是取得初勝的關(guān)鍵一步，是中藥國際化的第一個瓶頸。

第二個瓶頸就是對多個國家藥品法的深人理解，單純建立在法規(guī)字面的粗淺理解和模糊概念上的似懂非懂根本不行，必須研讀相關(guān)審批法規(guī)并與中國的法規(guī)進行仔細比對，找出差距。更重要的是要通過多種交流形式，如電子郵件、電話、視頻會議以及面對面會議等，與藥政部門進行反復溝通，才能真正理解法規(guī)的要求或是達成法規(guī)以外的條款，從而做出正確的反應。

第三個瓶頸是確定產(chǎn)品特征的可量化的適應證。從中醫(yī)癥候來看，復方丹參滴丸可用于該癥候相關(guān)的多種西醫(yī)疾病。與FDA溝通的時候提出了五個適應證。FDA同意了其中三個：第一是心絞痛藥物的二級預防；第二是與阿司匹林合用，對重大心血管事件發(fā)作或復發(fā)的二級預防；第三是與阿司匹林合用，用于阿司匹林抵抗患者重大心血管事件發(fā)作和(或)復發(fā)的二級預防。

最終我們同F(xiàn)DA進行了大量的溝通工作，確定在美國進行Ⅱ期臨床研究，以評價治療慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的安全性和有效性。同時，在2010年7月23日與美國FDA相關(guān)部門召開了Ⅱ期臨床結(jié)題的兩個會議，肯定了Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。這個結(jié)果應該說是振奮人心的，復方丹參滴丸每日兩次規(guī)則服用，對改善最大運動耐受時間具有臨床上的統(tǒng)計顯著意義。并且復方丹參滴丸藥效有清晰的量效關(guān)系，說明物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)揮了作用。其他指標，例如試驗期間心絞痛發(fā)病的次數(shù)和頻率，每周的硝酸鹽消耗量的降低都一致呈現(xiàn)具有臨床及統(tǒng)計顯著意義的療效，并且遵循幾乎相同的量效規(guī)則。其他關(guān)注的重點和主要觀察的重點幾乎是一致性的，這個一致性的效果非常令人滿意。在不良反應方面，每一類別的不良反應幾乎是沒有的，上述結(jié)論為我們的111期臨床安全性提供了非常充足的、有利的證據(jù)。

Ⅲ期臨床是一個關(guān)鍵性的研究。FDA對Ⅲ期臨床和Ⅱ期臨床的關(guān)注點是不同的，Ⅱ期臨床是探索是否有效、劑量和安全性，但這并不能作為能否上市的依據(jù)。因此，大家的關(guān)注重點是最后的臨床效果，決定能否進一步推進到Ⅲ期臨床。其他的關(guān)鍵點必須保障臨床研究能符合法規(guī)、符合倫理、符合觀察學。FDA對Ⅲ期臨床的關(guān)注點不同，更側(cè)重于設計的合理性、科學性和方案的系統(tǒng)性和邏輯性，這對設計提出了更高的要求。

Ⅲ期臨床的瓶頸主要是證明該藥在擴大的患者群體中是不是仍然安全和有效，復方藥物的配伍是否合理以及質(zhì)量是否一致等。解決復方中藥臨床研究關(guān)鍵瓶頸的路徑重在臨床方案設計。我們認為臨床方案設計主要需要關(guān)注以下六個方面：劑量和劑量跨度，不同的給藥方案，依從性、治療周，基礎(chǔ)用藥以及合并用藥等因素，峰谷效應的因素，患者群屬。2010年7月22-23日，在與美國FDA共同召開的且期結(jié)題會議上，獲得美國FDA的特殊方案評價的特許，就是SPA的特許，這個特許非常不容易，后來通過精心設計、反復溝通，最終同F(xiàn)DA達成Ⅲ期臨床方案共識。

按照FDA的要求，我們原本需要進行兩個關(guān)鍵性Ⅲ期試驗，需要納人的病例數(shù)非常大。其中一個臨床研究分為三組，分別為復方丹參滴丸高劑量組、低劑量組和安慰劑組。另一個臨床研究是拆方研究，分為五組，分別為復方丹參滴丸組、安慰劑組、丹參+三七組、三七+冰片組和丹參+冰片組。最后通過與FDA的反復溝通，就現(xiàn)在的Ⅲ期臨床方案達成了共識，即僅進行一個關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究，分成復方丹參滴丸高劑量組、低劑量組、安慰劑組和三七+冰片組。除了一個關(guān)鍵的臨床研究，我們還會通過兩個在健康人群中進行的小拆方研究證明三七和冰片的作用。使病例數(shù)從最早的3000多例溝通到1920例，最后確定為960例，這樣不但節(jié)省了大量的經(jīng)費，更重要的是節(jié)省了時間；另外，還降低了試驗風險，減少了倫理委員會的審批難度，避免了兩個試驗人組間競爭，大大縮短了周期。上面這些都說明了溝通的重要性，而溝通需要有充分的數(shù)據(jù)。

目前，我們最終確定的全球統(tǒng)一的Ⅲ期臨床研究方案是符合人組及排除標準的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，簽署知情同意書，進行兩次運動耐量試驗，這個試驗最大耐受時間在3-7分鐘之間?；颊呷私M，隨機分為四組。重點是同安慰劑組比較，第4周末藥物谷濃度最大運動耐受時間(TED)相對于基線變化。

最后簡單匯報一下CMC的研究。CMC研究對中藥國際化非常重要，因為臨床研究樣品均來自于CMC系統(tǒng)，這個系統(tǒng)一亂，最后臨床結(jié)果都是未知數(shù)。CMC建設是申請新藥必要、關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。前提是正確的工藝、配套驗證的方法，并要求精確執(zhí)行，驗證貫穿始終，確保產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)控和技術(shù)研究符合法規(guī)要求。CMC研究的第一個瓶頸是通過物質(zhì)基礎(chǔ)研究證明組分個體間和整體間的有效一致性，這是很重要的，對中藥未來的研究都是非常關(guān)鍵的；第二個是中藥質(zhì)量的一致性評價；第三是藥品全生命周期的質(zhì)量管理。

質(zhì)量源于設計的理念貫穿于產(chǎn)品開發(fā)的始終。Ⅱ期臨床的藥品是在符合中國和澳大利亞的GMP體系的要求下生產(chǎn)的。而Ⅲ期臨床樣品的生產(chǎn)條件需要同未來上市產(chǎn)品的GMP條件等同，因此在且期臨床研究后進行了大量的工作，包括車間廠房的建設、Ⅲ期臨床樣品的制備和技術(shù)研究等。由于GMP體系造價很高，因此要了解FDA對GMP的要求。我給大家舉一個例子：現(xiàn)在的中藥設備，若沒有經(jīng)過國際認可的產(chǎn)品標準驗收、認證，再先進也是非標產(chǎn)品。這一條大多數(shù)企業(yè)設備是沒辦法通過的，這個造價高就高在這兒。因此，設備一方面要拿著圖紙到德國去造，因為要用他們對設備的認證體系才能達到國際標準，另一方面還需要同設備生產(chǎn)方進行長期反復的溝通才能達成法規(guī)符合性的結(jié)果。

我們認為，中藥的新藥申請是中西文化的碰撞，一旦把中藥完全套在化學藥的思路里面，我們就走進了死胡同。比如說輔料，我們把冰片作為輔料，對丹參和三七中的有效物質(zhì)來說是促進劑，這樣我們就解決了很大的問題，所以說這是一個創(chuàng)新。再如對組分性質(zhì)的研究，包括理化性質(zhì)、轉(zhuǎn)化規(guī)律、制劑學特征、體內(nèi)代謝等，我們做了大量的工作。

同時，質(zhì)量標準的提升是質(zhì)量體系不斷改進的過程。新藥申請也是標準的提升過程，我認為國際化也是一個博弈的過程，你不能完全聽它的，但不聽它的也不行，關(guān)鍵是怎樣去博弈。所以說這也是一個具有挑戰(zhàn)性的研究。

最后，給大家一些可以參考的啟示：復方中藥新藥申請對FDA來說是新的挑戰(zhàn)，美國FDA對中藥新藥申請持積極態(tài)度，既堅持原則又變通策略。需要申報方的創(chuàng)新、與FDA的互動，最終達成共識。國內(nèi)很多的專家現(xiàn)在都研究跟國際接軌，我覺得行業(yè)間還是應該互動一下。因為單體研究的時候認為控制是最高的，藥品不一定控制最高的就是好，最高的大家都達不到。遵循中藥的特色，我覺得這是將來企業(yè)、實體和科研院所互動的一個關(guān)鍵性問題。

再有就是復方中藥的臨床研究、法規(guī)研究是嶄新的領(lǐng)域，是多學科的交叉體系，需要練好內(nèi)功，沒有內(nèi)功怎么說也不行，空口無憑肯定不行，要創(chuàng)立一種新模式，搭建一個新平臺。

注冊研究過程是技術(shù)創(chuàng)新和標準升級的過程，也是從資源輸出轉(zhuǎn)變?yōu)榧夹g(shù)價值輸出的過程。中藥新藥的研發(fā)，應以臨床效果為根本，這是這次轉(zhuǎn)變的一個大觀念。前幾天黃璐琦院長在南京開會，大家都提出，要重在試驗上，把試驗的結(jié)果匯總到臨床上，建立研發(fā)新藥的一種模式。另外，從新藥申請到文化認同是漫長的過程，艱巨的工程需要我們大家共同努力。

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2、周福成：試倫國家藥品標準提高工作

首先，現(xiàn)在醫(yī)藥問題已經(jīng)成了公眾十分關(guān)注的社會問題，尤其是藥品質(zhì)量更是如此；社會管理要創(chuàng)新，藥品監(jiān)管，包括藥品的質(zhì)量標準也要創(chuàng)新。今年年初國務院發(fā)布了藥品安全“十二五”規(guī)劃，應該說這是有史以來第一次，足以證明國家對藥品安全的高度關(guān)注，提出經(jīng)過五年的努力，要求藥品標準、藥品質(zhì)量大幅度提高，藥品安全保障要整體接近國際先進水平，藥品安全水平和人民群眾用藥安全的滿意度要有顯著提升，目標很是遠大。對此，我們到底應該怎么做？我覺得非常關(guān)鍵。尤其是提出來要全面提高國家藥品標準，建立我國的國家藥品監(jiān)管體系，實施“國家藥品標準提高行動計劃”，全面提高仿制藥質(zhì)量，提出全部的化學藥品、生物制品藥品要達到或接近國際標準，中藥標準主導國際標準制定。

要實現(xiàn)這個目標和任務其難度是很大的。比如說，以阿奇霉素為例，目前歐洲藥典控制15種雜質(zhì)，美國藥典控制13種，中國藥典尚只控制3種，要達到國際標準顯然是很難的。同時，“十二五”規(guī)劃目標提出要參照國際標準，優(yōu)先提高基本藥物及高風險藥品的質(zhì)量標準，這都是實實在在的要求，提高中藥材質(zhì)量標準與炮制規(guī)范，這是針對中藥明確具體提出的。尤其是中藥標準要能主導國際標準制定，這是國家提出的戰(zhàn)略目標。為此，我們藥典委員會今年3月在杭州召開藥典委員會中藥領(lǐng)域相關(guān)專業(yè)委員會的聯(lián)席會議，大家討論到底如何實現(xiàn)中藥主導國際標準的制定。

我認為國家的戰(zhàn)略目標既具體又明確，而且有針對性。藥品研發(fā)、生產(chǎn)單位和監(jiān)管機構(gòu)，如何貫徹落實好，我認為特別關(guān)鍵。這個任務很艱巨，中藥標準主導國際標準的制定，這不是說我們有某個藥或者有某個標準被美國、歐洲注冊，或被外國藥典收編就達到目標了。如能真正主導國際標準制定，我認為必須要形成和建立國際公認的、能夠有效保障中藥包括天然藥物功效與安全性的質(zhì)量控制理念，科學研究方法和實用檢測手段，這些東西讓人家認可，才服氣。同時，現(xiàn)在關(guān)于標準物質(zhì)的概念，目前大體上生物制品的標準品是被英國控制的，化學藥品的標準品是被美國藥典會控制的，中國號稱是中藥天然藥物大國，歷史悠久，但是并沒有在中藥天然藥物的標準及標準品上有真正的話語權(quán)，如何加強我們這方面的工作，建立我們自己的優(yōu)勢無疑是必須深思的。我認為，有必要加快我國藥品實物標準的發(fā)展步伐，尤其要在體制機制上確保實物標準和文本標準同步發(fā)展實施。

現(xiàn)在，總體上是藥典標準發(fā)展比較快，但是很多企業(yè)反響很強烈，就是有很多標準品買不著，這當然有體制問題、機制問題，如果不能有效地解決問題，早晚中藥的標準也將被外國所控制。許多年以來，西方感興趣的就是與我們開展藥材標準方面的交流，他們希望通過合作交流拿到我們的真材實料供他們研究，他們把標準建立起來了，最后達到控制的目的?，F(xiàn)在從上到下，沒有引起高度的關(guān)注，雖然對進口藥品有嚴格的審批程序，但是對于判別進口藥品是否合格的標準品和進口的藥品輔料沒有監(jiān)管要求。外國的標準品、藥用輔料進人中國市場長驅(qū)直人，如美國藥典會上海辦事處現(xiàn)在一二十個人，去年上海辦事處在中國市場銷售標準品達3000萬美元。我國改革開放已經(jīng)幾十年了，但好像有些人還有崇洋媚外的思想，跟國外開展交流與合作，沒有充分考慮國家戰(zhàn)略利益，對人家的合作意圖沒有高度關(guān)注，我認為這是非常嚴重的問題，不能還是停留在改革開放初期那樣。

因此，在座的有領(lǐng)導，有大專家，我們要共同呼吁建立中國中藥天然藥物藥品標準物質(zhì)國家數(shù)據(jù)庫，這是必須要趕快做的一件大事。同時，國家號召科學發(fā)展，在藥品監(jiān)管、包括整個標準的制訂過程中，必須要把握好藥品標準的科學、規(guī)范、實用、經(jīng)濟、合理的發(fā)展導向，要采取全面、系統(tǒng)、立體、多元、整體控制的方法和措施，確保藥品安全有效可控。要防范和杜絕相當長時間以來存在的中藥跟著植化走，植化跟著化藥走，化藥跟著國外走的被動狀況，中藥是一個復雜體系，一個標準指標并不能表達內(nèi)在的東西。一個復雜體，如用一個指標或者多個指標成分測控，解決不了內(nèi)在的根本問題。中藥要采取全面、系統(tǒng)、立體、多元、整體控制的方法和措施，這樣才能確保藥品安全有效和可控。

中藥標準要建立并采用適合中藥特點、中藥特色的整體控制質(zhì)量的新體系和新模式，現(xiàn)在已經(jīng)有了新的舉措，一定要對已經(jīng)形成的切實可行的方法、實用技術(shù)進行推廣普及，在抓好推廣的前提下再搞創(chuàng)新。過去，諸多藥品質(zhì)量控制的新技術(shù)、新方法只是在某個品種做個試點，僅作為亮點宣傳，晾在那里，就是不抓推廣。如山茱英，原來測控熊果酸，這成分太容易得到了，現(xiàn)在處方中有山茱英的中成藥大部分還是在測控熊果酸，因為按照標準測熊果酸符合要求，所以出現(xiàn)“合格”的假藥而不能進行處罰。我們要全面整理現(xiàn)有的標準，淘汰那些不科學、不合理的標準，尤其是要及時地全面消除那些造假藥者喜歡、也很容易達到但缺乏科學性的標準。

我們強調(diào)要從整體控制人手，弱化簡單的含量測定概念，主要推行并實施特征圖譜、一測多評、對照提取物等，避免用簡單的方法解決復雜的問題。同時，依據(jù)中醫(yī)藥理論，要優(yōu)先控制君臣藥，現(xiàn)在有很多標準，搞毫無特征且無關(guān)緊要的成分控制，初看起來還覺得標準不錯，其實完全經(jīng)不起推敲。我認為必須優(yōu)先控制君臣藥，要以中藥材的標準化為龍頭，要將飲片標準、提取物標準和中成藥標準提高有機聯(lián)動，達到系統(tǒng)性整體提高標準，保證藥品的質(zhì)量。過去多是各搞各的標準，不考慮系統(tǒng)性和整體性，藥材標準提高了，其他相關(guān)標準不響應、不跟進。因此，藥品標準優(yōu)化完善和提高，必須要聯(lián)動，從藥材到成藥的控制標準修訂要聯(lián)動，同時對所有系列產(chǎn)品不同劑型的標準提高要聯(lián)動，要整體提高不留死角，這方面一直是非常薄弱的。

前面兩位專家講到藥材的道地性問題，我認為現(xiàn)在好的藥材、道地藥材或者說CAP基地出來的藥材質(zhì)量很好，但是我們沒有一個系統(tǒng)的規(guī)范要求。

到目前為止，在流通的商品中，藥材飲片的包裝與流通標準一直沒有得到改進，幾乎還是靠麻包編織袋，原本購進來的貨是合格的，由于沒有保質(zhì)期規(guī)定，投人使用時就未必合格了，長期以來沒有調(diào)整思路。比如說穿心蓮，主要成分是穿心蓮內(nèi)醋，如在南京，開放式放置一年以上，其有效物質(zhì)丟失50%以上；若放在密閉的容器里，自然放置一年則基本穩(wěn)定，這說明在存放溫度條件相同情況下，有沒有合適的包裝，對于藥材或飲片品質(zhì)的影響至關(guān)重要。但是，長期以來沒有關(guān)注藥材包裝、儲存條件以及保質(zhì)期問題。一個常規(guī)生產(chǎn)的品種，像雙黃連注射劑，生產(chǎn)用的藥材存放平均要一年半以上，壓庫一年多的藥材很多成分就丟失了，但就是沒有解決這個長期存在的普遍性問題。因此，要通過標準的完善，徹底解決長期形成的陋習，對包裝、對儲藏條件或者對藥材飲片的保質(zhì)期要有明確的規(guī)定。實施系統(tǒng)整體優(yōu)化，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按法定處方真實投料，必須投合格的原輔料，必須按規(guī)定的工藝組織生產(chǎn)，這三者缺一不可，如果有一項達不到，就不可能合格達標。今后，中藥標準就要堅定不移地朝著這個目標努力創(chuàng)新和實施。

自古以來，中藥發(fā)展的前提是藥材，這是物質(zhì)基礎(chǔ)，我認為解決藥材資源問題、藥材的品質(zhì)問題至關(guān)重要。所以應該進行大膽探索，鼓勵人工栽培繁育品種進人藥典。如2010年版《中國藥典》收載的川貝母藥材標準，經(jīng)過DNA確認符合要求，今后應該更大力度促進推動人工培育藥材進人藥典，這對于保護藥材資源非常重要。中國藥典不能成為破壞資源、破壞生態(tài)的載體。所以，我們要長期樹一起保護資源的大旗，一方面要鼓勵野生藥材通過人工馴化種植成功的品種優(yōu)先上藥典，另一方面，對于那些資源緊缺、需求矛盾突出，尤其在國際保護公約名錄中的品種，我們要積極引導扶持人工種植養(yǎng)殖，從標準的角度給它一條出路。

為了推動2010版藥典更快發(fā)展，我們委托藥用植物所做幾件大事，一個是對于種植藥材上藥典要有技術(shù)規(guī)范和要求，有一套原則和制度，前不久已經(jīng)討論了，瀕危藥材保護物種要加強。陳士林所長剛才也講到了，我們也開始對藥材上條形碼，做一個新的標準的內(nèi)容增加進來。同時原則上還要對環(huán)境、生態(tài)有依存性的藥材一一解決，包括采收、加工前處理等，要從源頭上、根本上、技術(shù)上、管理上解決一些實質(zhì)性的問題。如果很多藥材儲存條件、包裝條件有問題的話，其品質(zhì)就會出問題，成本就增加很大，所以要從源頭解決問題。

藥品標準的完善和提升，不是一個簡單的問題，而是一個系統(tǒng)工程，涉及政策、法規(guī)、技術(shù)各方面，要本著對公眾健康高度負責的態(tài)度對待。我曾經(jīng)提出來，科研要為標準服務，標準要為監(jiān)管服務，監(jiān)管要為公眾服務的標準化發(fā)展戰(zhàn)略；必須堅持發(fā)展綠色藥品，建立安全標準，保障藥品的可持續(xù)發(fā)展，尤其是中藥，可持續(xù)發(fā)展問題更加突出。藥品標準的制修訂工作，必須堅持系統(tǒng)考慮、整體規(guī)劃、分類要求、分步實施、有序推進、均衡發(fā)展的工作方式方法?？偠灾?，要采取一系列行之有效的措施，全面提升藥品標準的科學性、有效性和實用性，堅決杜絕由于藥品標準的缺陷而導致“合格的假藥”現(xiàn)象，現(xiàn)在這個問題是到了迫切需要解決的時候了，機不可失，時不再來。

對于中藥更是如此，不能簡單搞個含量測定就是標準了。當然，標準要講究先進性和實用性，但也不是越高越好，如果簡單且易操作的方法能有效控制藥品質(zhì)量，這就是好方法，其標準就是好標準。我認為繁榮發(fā)展現(xiàn)代中藥，要保障安全有效、穩(wěn)定可控，應該引導建立推行對多來源的藥材按比例勾兌投料提取、提取物半成品控制質(zhì)量的方法，以達到有效控制成品的質(zhì)量。中藥有很多同品種，實際上由于用的藥材來源不一樣，工藝可能都不一樣，實際上不是同一個藥，這是中藥業(yè)存在的一個突出問題。

要保證中藥質(zhì)量均一、穩(wěn)定、可控，我認為要通過對半成品進行有效控制，真正達到產(chǎn)品質(zhì)量均一，使用有效。中醫(yī)藥理論的核心價值是性味歸經(jīng)，先有性味歸經(jīng)，后有功能主治。然而，現(xiàn)在很多中藥品種脫離性味歸經(jīng)實質(zhì)，過度張揚和夸大宣傳功能主治，完全違背了中醫(yī)藥理論，這方面今后從標準角度還要進一步的規(guī)范和完善。昨天張伯禮院士講到中藥二次開發(fā)問題，我認為搞好中藥二次開發(fā)至關(guān)重要，尤其是應該優(yōu)先考慮發(fā)展小復方制劑、小復方品種。而現(xiàn)在動不動就搞好幾十味藥的方子，這是勞民傷財，可以簡化大處方，同時要從優(yōu)化處方、優(yōu)化工藝、優(yōu)化劑型，從安全性方面下功夫，達到減味增效、減量增效、減毒增效的目的，節(jié)約藥用資源，節(jié)約生產(chǎn)成本，減少投人，增加效益，保障可持續(xù)發(fā)展。

現(xiàn)在很多中藥方使用藥材很多，但是療效不突出，完全就是浪費，沒有做到綠色低耗。所以，在2015年版藥典編制綱要中首次提出，要有一個新的方法，對中藥系列產(chǎn)品要建立通用標準。如現(xiàn)行的中國藥典上，六味地黃系列收了5個不同的標準，仔細看有一些差距是比較明顯的，控制的成分指標不一樣，對于不同劑型的系列品種，我們要建立通用標準，該控的都要有控制，同一品種的功效一樣，就不能有選擇性地測控項目，要一視同仁。我認為，有2個劑型以上的系列產(chǎn)品都要建立通用標準。無論是藥典收錄的品種，還是不在藥典上的同類品種要提高都提高，不是說藥典品種就提高，藥典以外就不提高。藥典是法典，經(jīng)過藥典收錄的品種要對規(guī)格、劑型方面進行梳理，現(xiàn)在藥典里有些劑型、規(guī)格并不合理，尚有缺陷，今后要不斷加以改進、完善和規(guī)范化。

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3、閆希軍：我國新藥注冊法規(guī)的國際化瓶頸

我接著宋瑞霖會長的話說。他講了一個非常關(guān)鍵的問題，就是思想解放的問題，思維方式解放的問題。我舉兩個例子，我們第一次拿到IND的時候，當時沒有錢，不像今天這樣可以支付。美國FDA說在中國也能做臨床，后來就遇到一個法律問題?？萍疾繋е覀儑H化，中醫(yī)藥局帶著我們國際化，最后回來以后要在中國做臨床的時候，國家食品藥品監(jiān)督管理局的領(lǐng)導解釋說不能批，在中國批準已經(jīng)上市的，怎么會按照美國FDA的要求再批準做臨床研究呢？這是主權(quán)的問題。為什么當時就把這個事擱置了這么長時間呢？一個是法律上走不通，往外走是瓶頸，往回走也是瓶頸，第一個瓶頸耽誤了這么長時間。這次我們終于熬出來了，干脆就外面干!馬上又遇到下一個問題，在美國FDA批準全世界中藥產(chǎn)品的時候，這些技術(shù)怎么回來，這又是一個瓶頸。我找國家食品藥品監(jiān)督管理局，我說如果我們把中藥科技提升、標準體系化建立起來，西方人可以使用中藥了，可最好的技術(shù)卻拿不回中國來用。如果在中國使用又成為一種新藥了，你得再從頭研究。我把這個觀點亮出來，請教在座的領(lǐng)導中國新藥審批技術(shù)研究的首席專家，經(jīng)過西方認可的、科技研究的新標準體系化的技術(shù)怎么回來？

在做復方丹參滴丸Ⅱ期臨床研究的時候，小劑量也有效，也有顯著的醫(yī)學意義，大劑量比小劑量效果好。這次我們又重新構(gòu)劃了一個小劑量和大劑量的臨床試驗，如果做出來這個效果，F(xiàn)DA經(jīng)過權(quán)衡這幾個劑量，最后會批準一個最好的劑量。這樣的話，在國外是在臨床上通過現(xiàn)代醫(yī)學方法體系驗證的中國中藥，這個劑量是最有效的，對這個難度的適應證是最有效的，但是這種技術(shù)從法規(guī)上是回不來的，中國人就享受不到這個技術(shù)成果，這也是我希望帶人這次沙龍的問題。

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4、果德安：中藥國際化重在閨述科學證據(jù)

今天是沙龍，大家可以隨便談，敞開談。我想講幾點，今天的主題是關(guān)鍵瓶頸和實現(xiàn)路徑，問題太大了。有幾點方來英總結(jié)得很好，我感覺我在國際上交流了很多，我每年開會10次以上，有點多了，但是我覺得很重要，這種溝通交流是很重要的方面，包括跟老外的交流。我們中醫(yī)藥產(chǎn)品要國際化，但自己不夠硬，這是最核心的，我們自己有很多問題回答不了，人家問起來我們也回答不了。

另外，中藥是中醫(yī)理論指導下的產(chǎn)品，理論指導下還有一定難度。你理論很好，F(xiàn)DA不反對你，但是需要證據(jù)，老外是講理的，只要你給他證據(jù)，有效性的證據(jù)、安全性的證據(jù)、標準一致性的證據(jù)，我認為這是核心。如果有充分的證據(jù)，如果填補他們治療疾病方面的空自，他一定會主動求你，而不是我們說服他，我們一定要考慮這點。

第三，中藥進人國際還是需要循序漸進的。天士力集團于1996年開始探索，到現(xiàn)在已經(jīng)16年了，進人且期臨床是很大的進步。那時候太早，缺的東西更多，甚至連溝通都沒有，這就要交朋友，跟老外交朋友，說服他，人本性是一致的，慢慢認可這個人以后，給他一些證據(jù)他會逐漸地認可、逐漸地與你交流。

還有一個問題就是標準。美國藥典、歐洲藥典，沒有關(guān)于中藥的，突然給他中藥，他覺得太突然，接受不了。這就是理念上的問題。

最后一個問題，像宋瑞霖會長說的，要解放思想，要有一種胸懷，一定要自強，還是要有證據(jù)。比如，宣傳最多的丹參和靈芝都進美國藥典了，因為很多證據(jù)在這兒，發(fā)表了很多國際論文，這就是證據(jù)。一定要有胸襟，聽得進批評，不要上來就反對，一定要跟他們交流，他們說的我們認可，但是要有一個過程，也不要希望幾千年經(jīng)驗的東西一下子拿出充足的科學證據(jù)，很多對象還不清楚，一種西藥還發(fā)現(xiàn)很多靶點呢。所以說要慢慢交流，他們會覺得中醫(yī)不是封閉的，一定要拿出證據(jù)來，中醫(yī)理論這么多，我認為一定要拿出跟現(xiàn)代科學對接的東西來，而不是談套話。