半個多世紀以來生命科學突破給我們的啟示

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• 專家介紹

1. 周鋼橋 理學博士,現(xiàn)任軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學 —研究所副研究員、北京蛋白質組研究中心功能基因組學研究室PI。

【正文】

我談談半個多世紀以來生命科學的突破給我們的啟示。首先,什么是生命科學?生命科學是研究生命物質的結構、功能,生命活動現(xiàn)象,生命之間、生命與環(huán)境之間的關系以及生命科學原理和技術在人類經(jīng)濟、社會活動中的應用的科學。關于生命科學半個多世紀以來的發(fā)展,一般是從1953年沃森、克里克等發(fā)現(xiàn)DNA的雙螺旋結構為起點算起,很多專著都有專門的介紹。1953年,沃森和克里克提出了DNA的雙螺旋結構模型,并提出了遺傳信息就是以核昔酸排列的順序儲存于DNA分子之中,從而闡明了遺傳的分子基礎,誕生了分子生物學。1954年伽莫夫提出核昔酸三聯(lián)體的遺傳密碼。1958年克里克又提出了遺傳的中心法則,從而解開了遺傳的信息基礎。1961年雅各布和莫諾提出了基因的功能分類和調節(jié)基因的概念等等。從此,對生命現(xiàn)象的研究深人到了分子水平。1970年以后,DNA重組、測序等技術相繼發(fā)明,開辟了基因工程應用的可能性。1980年以后,生物體的全基因組序列開始相繼得到破譯,基因組學研究如雨后春筍蓬勃興起。在當代,各種“組學”研究,如轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和系統(tǒng)生物學已成燎原之勢。我本人一直在第一線從事醫(yī)學遺傳學和基因組學的研究工作,在具體的研究工作中深刻體會到,人類不可能一下子洞穿自然界所有的奧秘,科學發(fā)現(xiàn)是一個知識、理論和實驗依據(jù)不斷積累,認識不斷深化的過程。需要在前人的基礎上不斷累積新的發(fā)現(xiàn),才能得以一步步 “逼近”和“尋找”各個生命現(xiàn)象奧秘的答案。關于生命科學的發(fā)展歷程和一系列突破帶給我們許多啟示,下面談談我的一些個人體會。

第一,生命科學新知識的產(chǎn)生,需要首先從思想上有所突破。剛才有些學者談了一些個人的新的科學思想,這些大概就是科學思想的突破吧。生命科學的發(fā)展史上有很多思想突破的例子,比如“物種是演化的”思想的確立,就是后人對“物種是不變的”思想的突破。生命科學知識是科學家對前人的結論不斷地質疑,不斷證實的基礎上,進行自我更正的過程中積累起來的,是實驗和理論之間不斷出現(xiàn)的矛盾催生了新的科學概念和知識。那么,只提出了新的思想,夠不夠?我覺得還遠遠不夠?？茖W的基本特征之一就是,提出的科學思想或問題,應是可以證實或者是可以證偽的。如果一個所謂的科學思想或問題不能得以證實或證偽,這個思想恐怕就不能稱其為思想,而只能稱其為科學幻想了。我對劉教授提出的“葉綠體人”的想法(見暢想篇)存有質疑。我個人覺得 “葉綠體人”是提出的科學幻想而不是科學思想或科學問題,因為它難以得到證實或證偽,而且,提出的研究方案、設計的實驗或技術路線皆存在一定的盲目性。例如,關于“葉綠體人”的實驗,為什么要選擇在線蟲身上,而不是在小鼠或其他的模式生物上進行呢?為什么要首先在生物個體的水平上開展實驗,而不從細胞水平上開始探索呢?

第二,關于大科學和小科學。目前,無論是東方還是西方國家,科學界都在刮“大科學”之風,科學項目越來越大,執(zhí)行難度越來越高。比如“組學”研究,經(jīng)歷了基因組學、蛋白質組學、代謝組學,甚至到系統(tǒng)生物學的發(fā)展歷程。在中國,“大科學”正好符合了國家一貫“由上而下”的方式來進行科研規(guī)劃和運行, 而且,人類基因組計劃的成功使許多科學家和決策者們產(chǎn)生了這樣一個印象, 就是“小科學”的時代已一去不返,由“假設”所推動的研究已結束,而“大科學” 代表著未來科學發(fā)展的方向和趨勢,未來生命科學的進展將主要依靠對生命科學問題的大規(guī)模攻關。我個人覺得,“大科學”與“小科學”各有利弊。一個“大科學”計劃要成功須具備兩個特點:一是它有明確、而且肯定可以完成的目標; 二是啟動這個項目的科學和技術條件已經(jīng)具備,時機已成熟。大項目本身是有風險的,在目前我國科研資源有限的情況下,“大科學”計劃所吸取的大量資源將造成“小科學”資源的萎縮,對科學發(fā)展將可能造成嚴重的負面影響。生命科學發(fā)展的歷史告訴我們,生命科學領域的很多重大突破絕大多數(shù)是由小實驗室推動的“小科學”研究取得的。在小實驗室,一個導師帶三、四個學生共同攻關可能更具有創(chuàng)造力。在生物學領域,像DNA雙螺旋結構、遺傳密碼、致癌基因、發(fā)育的基因調控、細胞凋亡、學習和記憶的機制等這些重大的、科學發(fā)現(xiàn),幾乎皆源于“小科學”研究。在生物技術領域,重組DNA、單克隆抗體、分子克隆、聚合酶鏈反應以及干細胞技術等主要技術的發(fā)展也無一例外的是由“小科學” 研究所完成的。小實驗室營造的科學文化氛圍可使科學工作者之間的交流更有效,更有利于激發(fā)創(chuàng)造性的思路、開展創(chuàng)新性的實驗,更有利于他們建立對科學的熱忱、對自然的好奇心,及做研究的風格、品味和正直人格。例如,DNA 雙螺旋結構模型的建立,主要是由沃森和克里克兩個人(當然公認還有另外兩人:富蘭克林和威爾金斯)完成的,沃森和克里克當時的實驗室很小,也沒有大量經(jīng)費的支持,但是他們的工作開創(chuàng)了分子生物學的新時代。“大科學”和“小科學”之爭,往往源于人們對“科學”和“工程”這兩個概念的混淆。大科學往往是一種工程性的項目,工程性的項目有明確的目標,而且這個目標肯定能夠實現(xiàn),而且實現(xiàn)這個目標的技術手段已經(jīng)具備,這樣才能形成一個大的科學工程,我是這么理解的。不能指望只從大科學研究中能夠揭示出生命現(xiàn)象的一些重大發(fā)現(xiàn)和規(guī)律。我們在座的很多同行身處小實驗室,小實驗室同樣能夠推動科學的發(fā)展和進步。

第三,科學界應該大力營造一種良好的科學文化氛圍。今天這種交流活動就非常好,不管是老科學家,還是初出茅廬的年輕科技工作者,大家都可以平等發(fā)言,能夠自由探討,這本身就是良好科學文化氛圍營造的一種形式。良好科學文化氛圍的營造,能夠激勵年輕人更好的做出開創(chuàng)性的工作,才能有源頭創(chuàng)新,實現(xiàn)真正的科技創(chuàng)新。要提倡實事求是的科學態(tài)度,提倡敢于懷疑、敢于求真、勇于創(chuàng)新的科學精神。從生命科學的發(fā)展歷史可以看出,西方發(fā)達國家的科學進步正是建立在這種氛圍的基礎之上。美國歷史上最偉大物理學家之一羅蘭教授,曾于1883年在美國物理學年會上發(fā)表了一篇被稱為美國科學的獨立宣言的著名演講《為純科學呼吁》,其主要內容正是要大力提倡建立美國建國之初的健康科學文化。美國建國之初,其科學發(fā)展水平與歐洲國家相比, 至少晚了一百年,但是歷經(jīng)120年的發(fā)展,美國目前已超越歐洲,成為世界科學和技術的中心。世界科技發(fā)展的中心最初是在歐洲,現(xiàn)在是美國,將來會不會移到中國?作為中國人,我堅信若干年以后,世界科技發(fā)展的中心將會移到中國;但是目前還是任重道遠,其中科學文化的營造至關重要。

第四,科技革命是一把雙刃劍。任何一種科技革命從未像生命科學一樣對社會和倫理產(chǎn)生如此巨大的影響。生命科學技術能為人類健康、工農(nóng)業(yè)發(fā)展等帶來福音,但如果被濫用,也可能成為基因武器,生物武器,被極端種族主義分子、戰(zhàn)爭狂人所利用。另外,倫理學問題日益突出。人工輔助生殖技術、產(chǎn)前診斷、基因改良、疾病風險預測、器官移植、治療性克隆技術和生殖性克隆等技術,一方面使人類不斷提高掌握自身生命的能力,另一方面卻引發(fā)了倫理的、社會的以及法律的種種困惑。尤其是人類基因組計劃自2003年完成以來,生命科學研究已進人后基因組時代,各種相關研究及其應用都在進行中。這些進展對于個人、家庭及社會的影響無疑是直接而明顯的。這里舉幾個例子:(l)人類輔助生殖技術:該技術的發(fā)展給家庭倫理關系帶來了巨大的沖擊。配偶和非配偶間的人工授精、試管嬰兒以及代孕問題,不僅涉及個人需要、生育保健、風險保障的權利,還將導致家庭倫理、代際關系的錯位顛倒。比如單身男子或女子,離婚不愿再婚的女子、大齡女子、同性戀等提出非婚姻的輔助生殖請求,將使人類的家庭關系發(fā)生混亂,遺傳學母親、生物學母親和社會學母親的血緣姻親關系,需要新的倫理調節(jié)。更重要的是,異源人工授精使親子關系不再具有血緣或基因的關聯(lián),徹底破壞了以血緣關系為紐帶的家庭社會關系。這對于我國以血緣關系為基礎的家庭倫理觀念和體系必然產(chǎn)生嚴重的挑戰(zhàn)。(2)基因改造作物:會不會創(chuàng)造出新的過敏原、對人體造成新的健康問題、引起昆蟲的抗藥性、制造所謂的基因污染?基因改造作物所帶來對自然與人類社會的風險、安全性與效益如何評估?基因改造作物的專利權將如何規(guī)范?(3)轉基因動物及異種移植:異種移植必須考慮動物病毒人侵人類的風險與安全性的問題,例如HIV病毒原來存在猴子身上可能是無害的,但是傳播到人體卻引起艾滋病。此外也涉及到研究倫理中有關動物權利的問題、人與動物的關系,人類有權力隨心所欲地去改造動物、創(chuàng)造新物種嗎?當動物身上存在愈來愈多人類基因, 是否動物也有具有愈來愈多的人性、必須受到保護?科學家違反自然物種的界線、制造人獸混種可能會帶來什么后果?(4)基因檢測:由于遺傳信息不僅關乎個人,同時也與家庭或家族其他成員的健康息息相關,因此遺傳信息的獲得與告知時常帶來特殊的醫(yī)學倫理問題,包括:基因信息帶來的心理負擔及社會壓力,基因診斷結果的告知對個人與家庭、家族的影響,個人隱私的保障與家庭成員利益產(chǎn)生沖突,基因檢測引起的醫(yī)療資源分配、社會正義議題等。(5)基因治療:應采取何種程序方能公平選出接受治療的患者?應采用何種步驟以確保患者或其父母或監(jiān)護人的知情同意?生殖細胞基因治療則是對生殖細胞或胚胎進行基因調控,以期根絕病因、一勞永逸,然而對生殖細胞直接進行基因介人卻可能改變新生兒的遺傳組合、造成長遠的醫(yī)源性傷害,同時可能引起設計家寶寶(desi邵erbaby)、基因超市(genetiesup~arket)、出賣基因以牟利、改變人種等疑慮。這些問題正在或即將對人類的家庭、社會倫理觀念與道德實踐帶來重大的沖擊。所以,如何應對日新月異的生命科學技術發(fā)展給家庭和社會帶來的種種影響,抑制它負面的影響,發(fā)展它正面的造福于人類的作用,成為后基因組時代生命科學中的重要問題之一。

關于生命倫理的問題,盧大儒教授提出了一系列深刻的見解,我的很多觀點和盧教授的非常相似。問題在于面對如此眾多生命倫理的困惑,我們究竟該如何解決?解決的途徑也許有很多,不同專家會有不同的解決之道,見仁見智。

我國科學的發(fā)展受歐美的西方科學影響很深,相應的,我國生命倫理學的發(fā)展在很大程度上也受到西方國家的哲學體系和西方生命倫理學的影響,基本上遵循了西方生命倫理學的框架。主要采用基于西方哲學思想的四個道德原則,即自律、不傷害、仁愛和公平四個原則,同時,輔以知情同意、誠實、守密、私隱、忠誠等一般的道德規(guī)則,用以分析和判斷生命倫理的議題和案例。但是, 西方生命倫理學更多地體現(xiàn)的是自由個人主義,即重視自主、隱私、自由及個人權利的特征,我覺得這是不夠的。我覺得還應在原有基礎上,重視群體的價值,重視群體的共同利益、相互關系及團結的價值;同時,解決生命倫理學問題還應考慮我國的社會文化背景狀況。我國有著以家庭和社群價值為基礎的傳統(tǒng)倫理觀念,對家庭和社群層面進行的思考,顯然蘊涵著更為豐富的社會、文化、倫理的內涵。以個體自主性為基本導向的生命倫理學應該把家庭和社群的因素納人到自己的理論框架之內,如強調家庭的自主性與權威,把家庭作為一個獨立的道德權威,并強調家庭在醫(yī)療決策中的作用。因此,一方面,應強調家庭與社群的關懷倫理學、社群主義等觀點;另一方面,生命倫理學應從東方傳統(tǒng)倫理學這里獲得新的思想資源。作為一種以血緣關系為基礎、家族觀念為核心的思想體系,儒家的倫理思想似乎可以成為一種有益的補充,從而大大拓展和豐富生命倫理學的視野和內涵,為有效回應現(xiàn)代生命科學技術帶來的倫理困惑和挑戰(zhàn)作出我們的貢獻。

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【討論】

盧大儒:關于生命科學的工程、大科學、小科學問題,我也做了準備,很多觀點和周教授的非常相似。

把大項目說成大科學是不妥當?shù)?往往大項目不一定解決真的科學問題,只能說成是大工程。這是一種資源集中型的、政策集中型的工程,可以說宏偉工程,但不能說大科學。不能說小規(guī)模,一位教授帶著幾名學生研究出來的成果就不是大科學。用規(guī)模衡量科學價值的大與小,這確實是很多科學工作者應該注意和思考的。現(xiàn)在有了大工程的巨額投資以后,使很多科學工作者在經(jīng)費申請方面受到壓抑,這也是人類基因組計劃爭論激烈的原因之一,這是很重要的問題。

其實科學的美絕對不在于它的規(guī)模,而在于思想的創(chuàng)新,科學的創(chuàng)新,思想的活躍。生命科學不是工程技術。DNA雙螺旋結構也好,密碼組的發(fā)現(xiàn),包括最開始基因工程宏觀的設想,都是很浪漫的東西,有自身的魅力。它們是對自然現(xiàn)象探索的背景下產(chǎn)生的。所以生命的奧秘吸引了很多人,讓人們沒有任何功利地研究它,是一種非常純粹的東西?，F(xiàn)在科學應該還它本原的東西,應該充滿著哲學的思辮。當我們回顧這50年來科學的發(fā)展,每一件引起人們興奮的重大發(fā)現(xiàn),里面都有很精彩的思辮邏輯的東西,包括孟德爾遺傳規(guī)律到基因染色體定位, 我都覺得非常美,邏輯性極強,也是一種美學。根本不是人海戰(zhàn)術,更不是錢海戰(zhàn)術?，F(xiàn)在人類基因組計劃(HGP)也好,HaPMaP也好,都是一些宏偉的科學工程,并不是科學本身?！皟蓮椧恍恰笔俏覈こ躺辖艹龅某删?而不是科學。我國人工合成結晶胰島素,這是很了不起偉大的成就,但是在科學意義和思想上不要把它過分地拔高。我們不要因為自己的科學規(guī)模小,就把原創(chuàng)思想減少,把科學的思辮減少。契訶夫也曾經(jīng)說過“大狗、小狗都可以叫”,每個人都有叫的權利,不要因為不是大項目,就放棄科學創(chuàng)新的追求。

王欽南: 說到啟示,我覺得對我們的科研管理來說是警示。我做管理工作時間較長,談兩點看法。

一、概念問題很重要,比如什么是基礎研究?很多事情從一開始就混淆了。拿基金項目評審來講,5個函評專家都說好的,可能是平平的, 如果只有3個人主張要做的,可能有點新東西。后來自然科學基金發(fā)展出了面上項目、重點項目、重大項目三大類。重大項目一般是組合式的,由專家共識了的重大研究課題,投入強度很大,但結果平平,沒有什么重大發(fā)現(xiàn)。實際上真正有一些新東西的倒是一些所謂的小項目, 即由一個導師按照一個方向領著幾個人小打小鬧。我覺得這種工作是最有效的,成績最好的。

二、究竟什么是創(chuàng)新?也是個頭疼的問題。概念上可以解釋為原始性、唯一性等等,但是結果并非如此。有人提出來的東西很新,你問他為什么,他解釋不了。管理者也不知道是不是創(chuàng)新。請專家評,一個項目,幾位專家說創(chuàng)新多的,便認為創(chuàng)新的可能性大一些。每年都有一些所謂創(chuàng)新性比較強的,是不是創(chuàng)新不知道,就是專家評出來的所謂創(chuàng)新的。一些真正的創(chuàng)新性強的東西往往被否定,因為大家不認可時,不下沒辦法。后來設立了非共識項目。所謂非共識項目就是一部分專家表示堅決支持而且要求優(yōu)先支持,而另一部分專家則堅決表示不支持的項目。有時這類項目討論來討論去也都是自圓其說,專家未必能夠把這些東西吃得透。

科學是解決“是什么”,“為什么”。技術是解決“做什么”,“怎么做”。話雖好說,但問題一來,情況就不一樣了,這一直是個困惑。

劉一農(nóng): 周教授提出的問題對我有些啟發(fā)。

這是我平生第二次聽到“大科學”和“小科學”的說法。第一次聽到,是1978年,我考進中國科學院研究生院,當時同學們說我們考進了大科院,把中國醫(yī)學科學院叫小科院,是從規(guī)模講的。我覺得周教授也是從規(guī)模講的。每個人所做的科學,無論規(guī)模多大,無論研究室有幾個人,其實做的都是大科學,不要有大科學、小科學之分,或者國家重點實驗室和普通實驗室的分別。

國際上很多重要科學成果的發(fā)現(xiàn)和建樹,包括獲諾貝爾獎的成果, 包括一開始我們理解的生命科學,一開始都是在小規(guī)模的實驗室里做的,但是都是大科學。做細胞凋亡的那幾個人,應該說做的都是大科學。我在美國待的時間比較長,十幾年,經(jīng)歷了很多時代的科學重點變遷,幾年一變化,他們經(jīng)常會有新的科學前沿。

比方說做老化研究,為什么說是大科學呢?美國在上世紀80年代就提出一個中心課題,就是做器官的老化,包括幾位諾貝爾獎金獲得者的工作都源于那個時代,實驗室的確很小,但是他們做的科學是美國當時提出來的大科學中的一部分。近年來又有一個大的課題形成, 即器官發(fā)育課題。

2004年美國科學技術委員會面向21世紀科學,又出一個新的藍皮書,就是《蛋白質工廠》,剖析和解析核糖體和蛋白質合成問題,生命科學也好,生物科學也好,已經(jīng)成為他們當前研究的重量級課題之一。任務涉及到每個研究組,不像中國分的這么清。有的在國家重點實驗室可隨時單干,有的根本不是國家實驗室。周教授本人做的復雜疾病工作,我認為也是大課題。1998年美國就提出了這個概念,是哈佛大學提出來的,現(xiàn)在研究疾病的都是非常大的課題,而且涉及到很多易感基因,這是解決疾病的關鍵性的問題。復雜疾病涉及的不光是基因,還有環(huán)境、心理因素等等。

王海波: 發(fā)現(xiàn)一個科研項目的創(chuàng)新性和重要科學價值并不是很難,關健是要把支持做事放在第一位,把是否可按期交賬放在第二位。在做出是否資助的選擇時,應更多地關注項目是否有意義,是否很值得做。一般有追求的科學家,是不愿意做無意義的事的,包括不愿意發(fā)表湊數(shù)的文章。我們常聽到一種說法,就是要多聽取不同意見。我發(fā)現(xiàn)很多人是不能聽取不同意見的,因為他們往往把自己沒有想到但認為正確的意見、觀點視為不同意見,其實科研上真正的不同意見常常就是你當時不好評價正確與否的意見?？茖W研究是探索未知,不能老用靠已知的東西形成的理念來進行約束,科學研究管理須有包容性。

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【專家介紹】

周鋼橋

理學博士,現(xiàn)任軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學 —研究所副研究員、北京蛋白質組研究中心功能基因組學研究室PI。近年來主要致力于中國人群復雜疾病(包括慢性乙型肝炎、SARS、膿毒癥、鼻咽癌和肝癌)的遺傳易感性以及人類重要功能基因的分子進化研究。承擔國家863、973、科技專項計劃、軍隊重點基金和國家自然科學基金等多項科研項目。基于中國人參考群體, 構建了138個基因的sN’P和單倍型參考目錄,為“十五”期間全國范圍內構建中國人群的SNP參考目錄做出了重要貢獻;闡明IL13 基因具有獨特的單倍型結構和多態(tài)性模式并在分子水平受達爾文正選擇作用;揭示中國人群多種復雜疾病的候選遺傳易感基因。已在國內外學術雜志發(fā)表研究論文30余篇,其中在Gastroenterolo留、H叩atolo群、Gut、JMedGenet、Mol BiolEvol、JInfectDis和HumMutat等國際核心刊物以第一作者或通訊作者署名發(fā)表系列高質量研究論文,影響因子合計60。國際肝臟病學領域權威刊物 HePatology(影響因子10.416)曾發(fā)表編者按,高度評價他和導師在慢性乙型肝炎遺傳易感性研究領域取得的重要進展(ThurszM.HePatology,2004;40:284一6)。 2005年獲軍隊科技進步一等獎1項(署名第一),2003年獲北京市科學技術一等獎1項(署名第八)。參編學術專著2部。申請中國發(fā)明專利5項。曾獲第八屆茅以升科學技術獎—北京青年科技獎、“北京市科技新星”,“全軍優(yōu)秀博士學位論文”和“全國優(yōu)秀博士學位論文提名論文”等獎勵。